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化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見稿）中，穩(wěn)定性研究技術(shù)要求中提到：“穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無(wú)菌檢查，其它時(shí)間點(diǎn)可采用容器密封性替代。容器密封性可采用物理完整性方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。"
在產(chǎn)品生命周期中不同階段對(duì)CCIT的要求。實(shí)際生產(chǎn)和操作過(guò)程中如何滿足這些要求呢？目前市場(chǎng)上有哪些方法可供選擇？不同的產(chǎn)品如何選擇合適的檢測(cè)方法呢？本篇將圍繞這些內(nèi)容展開進(jìn)一步的討論。
1、常見的容器密封完整性驗(yàn)證方法主要有如下幾種
1.1 微生物侵入實(shí)驗(yàn)法驗(yàn)證密封完整性：
往產(chǎn)品容器內(nèi)灌入培養(yǎng)基并按常規(guī)方式壓塞，軋蓋，滅菌后冷卻備用。將冷卻后的容器倒置并將瓶口*浸沒(méi)于高濃度的運(yùn)動(dòng)菌液中，如大腸埃希菌，銅綠假單胞菌或粘質(zhì)沙雷菌，4小時(shí)后，將容器外表面消毒并培養(yǎng)，看是否有挑戰(zhàn)性細(xì)菌在容器內(nèi)生長(zhǎng)。
1.2 飽和鹽水法測(cè)試密封性：
有些產(chǎn)品可以做鹽水滲入試驗(yàn)：在玻璃瓶灌入注射用水，并按常規(guī)方法密封（壓塞、軋蓋），此后，將其倒置于一盛有飽和鹽水的托盤內(nèi)，是膠塞及鋁蓋全部進(jìn)入飽和鹽水中。將其放入滅菌設(shè)備并按常規(guī)的滅菌程序滅菌，分析瓶中內(nèi)容物是否含氯化鈉檢查密封完整性。
1.3 亞甲基藍(lán)溶液法：
取適當(dāng)數(shù)量的玻璃瓶，在玻璃瓶中灌入注射用水，按常規(guī)方法壓塞、軋蓋。膠塞及樣品的處理最好模擬實(shí)際生產(chǎn)工藝。將樣品倒置，放入裝有一定濃度亞甲基藍(lán)溶液的容器中，使其*浸沒(méi)。將容器放入真空箱中抽真空，維持一段時(shí)間，真空箱恢復(fù)至常壓，繼續(xù)維持一段時(shí)間。取出，用水沖洗瓶外，目檢。亞甲基藍(lán)溶液不得滲入瓶?jī)?nèi)。
開發(fā)階段的容器密封完整驗(yàn)證方法有時(shí)也用于生產(chǎn)過(guò)程中的檢測(cè)。
2、常見的密封完整性檢查方法主要有如下幾種
2.1 利用染色浴測(cè)試密封性：
在高溫滅菌箱滅菌之后，染色浴的測(cè)試可以在滅菌腔室內(nèi)進(jìn)行（如果技術(shù)條件允許的話），也可在另一個(gè)可以調(diào)整壓力的容器中進(jìn)行。將容器*浸沒(méi)在染色浴，并且存在負(fù)壓的環(huán)境中。如果該容器有裂縫，空氣就會(huì)從瓶中溢出，當(dāng)容器表面有正壓時(shí)，染色溶液會(huì)從裂縫進(jìn)入瓶?jī)?nèi)部。通過(guò)目檢剔除變色的容器。
對(duì)于小批量產(chǎn)品，染色浴是一個(gè)相對(duì)經(jīng)濟(jì)的做法，不需要很多技術(shù)儀器，而且可以檢出較大的泄漏。然而，該方法具有如下缺點(diǎn)：
●必需對(duì)染色浴的溶液（染色物）進(jìn)行控制，維護(hù)，并在使用后，以適當(dāng)?shù)姆绞脚欧?，以符合環(huán)保的要求。此外，應(yīng)確定清潔步驟，以便可靠的清除染色物的殘留；
●如果是棕色玻璃，那么此方法的靈敏度較差，結(jié)果較難確認(rèn)；
●如果該測(cè)試是在另一個(gè)可調(diào)壓力的容器中進(jìn)行，過(guò)程比較復(fù)雜，包括抽真空、加壓（每次需要30分鐘）以及產(chǎn)品轉(zhuǎn)移、測(cè)試等步驟；
●染料被稀釋或隨著時(shí)間褪色；
●存在微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，在容器上的裂痕須較大，才能在目檢中檢出，微小而不易檢出的染色溶液滲漏，可導(dǎo)致微生物或化學(xué)污染。（詳見圖片1示例）。
圖1，染色浴法檢測(cè)后不同程度的泄漏樣品
2.2 蒸汽中的密封完整性測(cè)試：
灌裝有油性溶液的容器在高壓滅菌箱中抽真空以及連續(xù)的壓力變化后，蒸汽可以滲透入容器中，這樣可以在油相中發(fā)現(xiàn)可見的渾濁，或者在出現(xiàn)較大的裂痕時(shí)，在容器的底部會(huì)出現(xiàn)可見的油水兩相分界。這種情況都可以通過(guò)目檢或者電氣檢查法檢測(cè)到。
考慮到以上檢測(cè)方法的缺點(diǎn)，監(jiān)管和法規(guī)更推薦使用無(wú)損的物理檢測(cè)方法。
3、常見的幾種無(wú)損的物理檢測(cè)方法
3.1 高壓放電法(HVLD)：
檢測(cè)原理：利用高壓放電原理，在待檢藥品兩端分別連接兩個(gè)電極，C1和C2為藥液和電極之間的電容（因?yàn)榻^緣瓶壁的阻擋，電極不能與溶液接觸，所以產(chǎn)生電容），R為藥液的電阻值。當(dāng)容器不泄漏時(shí)，回路中會(huì)產(chǎn)生較低的微電流為I1；當(dāng)容器泄漏時(shí)，由于泄漏引起的藥液與電極之間的電容消失，即容抗消失，回路中會(huì)產(chǎn)生的較高的電流I2，通過(guò)電流值的比對(duì)，可以判斷出容器是否泄漏。
圖2，高壓放電法檢測(cè)原理圖
該方法主要用于在絕緣包裝里面的不易燃導(dǎo)電液體的檢測(cè)，在選擇方案時(shí)應(yīng)首先評(píng)價(jià)該檢測(cè)方法和產(chǎn)品的兼容性。其次，儀器的設(shè)計(jì)/制造會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果，需評(píng)價(jià)設(shè)備的檢測(cè)工藝能否滿足檢測(cè)需求。如，包裝需要被旋轉(zhuǎn)以捕捉頂空區(qū)域的泄漏等。
不能用該方法檢測(cè)的產(chǎn)品有：
●電導(dǎo)率低于1.5μS/cm；
●油類產(chǎn)品；
●裝量太低的產(chǎn)品；
●可燃，易燃產(chǎn)品，含有酒精等有機(jī)溶劑的產(chǎn)品；
●凝膠類產(chǎn)品（流動(dòng)性差，難以使藥水滲入裂紋）；
●對(duì)氧氣敏感的產(chǎn)品（高壓放電產(chǎn)生臭氧，需考慮臭氧的氧化性）。
3.2 真空/壓力衰減法(PDLD)：
檢測(cè)原理：將待檢測(cè)產(chǎn)品置入密封容器中，向密封容器充入定流量、定壓力的正壓或負(fù)壓（相對(duì)于大氣壓力）氣體，然后保壓至平衡狀態(tài)，如果瓶子泄漏，密封容器和瓶子間的空間壓力變化，通過(guò)高精度壓力傳感器即可以區(qū)分出泄漏瓶與合格瓶。根據(jù)不同的應(yīng)用場(chǎng)合又主要分為以下幾種：壓力衰減法，真空衰減法和差壓法等。
圖3，壓力衰減法檢測(cè)原理圖（泄漏瓶）
圖4，壓力衰減法檢測(cè)原理圖（無(wú)泄漏瓶）
●要求產(chǎn)品表面干燥；
●無(wú)揮發(fā)性藥液不適合真空衰減法檢漏；
●蛋白質(zhì)堵塞可能影響泄漏檢測(cè)；
●液體泄漏可能污染測(cè)試腔體；
●儀器設(shè)計(jì)和制造可能影響測(cè)試結(jié)果（傳感器和內(nèi)部系統(tǒng)設(shè)計(jì)）。
3.3 激光頂空氣體分析法（HGA）：
以負(fù)壓或充氮頂空產(chǎn)品為代表的包裝，是典型的一種瓶子內(nèi)部的頂空氣體成分與背景氣體——空氣的成分有比較明顯差異的包裝形式，如果瓶子泄漏，頂部空間氣體成分趨近于背景氣體，這樣就可以通過(guò)分析頂部空間氣體的某種氣體成分來(lái)區(qū)分合格品與泄漏品。
圖5，頂空氣體分析檢測(cè)原理
圖6，不同氧氣濃度的吸收光譜
圖7，常見的檢測(cè)應(yīng)用（氣體種類）
選擇該方法時(shí)需注意以下幾個(gè)方面：
●容器有頂空空間；
●頂空空間的氣體成份與環(huán)境不同（真空或充氮等）；
●評(píng)估系統(tǒng)可達(dá)到的精度。不同的檢測(cè)工況（如：靜態(tài)或動(dòng)態(tài)，離線或在線等）會(huì)有差異；
●足夠的儲(chǔ)存時(shí)間（軋蓋結(jié)束后，HGA檢漏前）。
泄漏是一個(gè)過(guò)程，不同的產(chǎn)品頂空壓力會(huì)導(dǎo)致不同的泄漏率，相對(duì)的儲(chǔ)存時(shí)間也有差異。例如，假設(shè)同樣的漏孔直徑，真空瓶隨著時(shí)間真空度損失較快，而充氮的常壓瓶泄漏速度較慢，具體應(yīng)用時(shí)需根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)做評(píng)估。
了解了以上常用的檢測(cè)方法內(nèi)容，基于不同的產(chǎn)品和檢測(cè)應(yīng)用場(chǎng)景，您是否還有疑惑？結(jié)合本篇中各種方法的介紹和分析，我們將在下一部分中討論這些主要的容器密封完整性檢測(cè)（CCIT）方法的實(shí)際應(yīng)用，希望能為您在選擇具體方法時(shí)帶來(lái)一些幫助
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